6月13日，华盛顿大学医学院的科学家们在《Nature Genetics》杂志上提出了一种新的计算工具——HotSpot3D，可通过蛋白质3D结构来识别突变-突变（mutation–mutation）和突变-药物（mutation–drug）的聚类关系，并找出这些聚类与功能突变、结构域以及蛋白之间的对应关系。研究人员通过检测癌症基因图谱中19种癌症的4000个肿瘤组织，确定了6000多种聚类的相互作用，而大多数的相互作用是无法通过常规方法检测到的。此外，研究人员通过药物与变异之间的多维相互关系确定了800多个具有前景的可药化的突变点，对未来癌症疗法有很大意义。

论文的资深作者、医学副教授和肿瘤科计算生物学主任丁莉（Li Ding）博士说：“直到最近，针对蛋白质在癌症中所起作用的研究都是将焦点放在这些蛋白的未折叠或线性序列上。然而在体内，蛋白质天然以一种特异的3D结构存在。我们开发出了一种计算方法，使得我们能够在寻找驱动癌症的突变时将这些3D结构考虑在内。”

在该研究中，研究人员确定了TP53、PTEN、VHL、EGFR以及FBXW7基因中的369个罕见突变，还确定了RUNX1、MTOR、CA3、PI3和PTPN11基因的99个中位复发突变，所有聚类都具有潜在的功能影响。

图片来源：Nature Genetics

如图a所示，与癌症相关性最高的五大蛋白为TP53、KRAS、BRAF和PIK3CA、IDH1，这与预期的结论相同，编码这些蛋白的基因在癌症中的突变率最高。图b所示，蛋白之间集群，与癌症相关程度越大的蛋白之间的亲密性越高。

图片来源：Nature Genetics

研究人员发现48个蛋白激酶与21种药物相互作用

研究人员确定了394种突变-药物（mutation–drug）集群，包含了153种药物和359种基因之间的关系，确定了844种突变在候选药物靶点上具有很大前景。下图为与癌症相关性较高的具有前景的候选药物靶点（突变点）。

作者简介：

牛北方：

论文第一作者，现任中科院计算机网络信息中心研究员、高性能计算部副主任、中科华申牛北方联合实验室主任、中科院百人计划【曾任圣路易斯华盛顿大学医学院McDonnell基因组研究所研究员（Staff Scientist）】。

丁莉：

早年毕业于复旦大学，博士毕业于美国犹他大学，曾在斯坦福大学生物化学系从事博士后研究。曾成功领导了肺腺癌的基因组学研究，并鉴定出导致肺癌的关键基因和通路。她还与其他同事一起分析了一位白血病患者的肿瘤和皮肤基因组，这也是第一个完全测序并分析的癌症基因组。丁莉博士2014年入选汤森路透评选的全世界17位最具影响力的科学家之一。

参考文献：Protein-structure-guided discovery of functional mutations across 19 cancer types. Niu B, et al. Nat Genet. 2016 Jun 13.